Pankreasesiirdamine
Koostanud: Marko Murruste, Karri Kase (Tartu Ülikooli Kliinikumi Kirurgiakliinik)
Ajalugu
Pankrease transplantatsiooni uurimine ja katsetused algasid pärast kõhunäärme endokriinse puudulikkuse ja diabeedi seostamist. 1920-1960ndatel toimusid erinevates keskustes loomkatsed koertel, merisigadel ja rottidel. Esimese pankrease siirdamiseni inimesel jõuti 16. detsembril 1966. aastal Minnesota Ülikoolis, eestvedajateks olid William Kelly ja Richard Lillehei. Teostati pankrease segmendi siirdamine simultaanselt neeruga. Patsient suri töötava siirikuga septilistesse tüsistustesse kaks kuud hiljem. See algatas nn. „Minnesota seeria“, kus aastatel 1966-1973 tehti 14 siirdamist, katsetades erinevaid kirurgilisi tehnikaid. Kahjuks olid esialgsed tulemused halvad – tüsistusi oli palju, siiriku funktsioon lühike ja suremus suur.
1970ndatel proovisid mitmed kirurgid üle maailma erineva metoodikaga kõhunääret siirata, aga tüsistuste osakaal ja suremus püsis endiselt kõrge. Kui seni oli pankrease juha ühendatud peensoolega, siis olulise muutuse tõi H. W. Sollinger 1980ndate algul, kes ühendas pankrease juha kusepõiega. Meetod kujunes väga populaarseks, kuna amülaasi määramine uriinist oli väga lihtne ning seeläbi sai hinnata pankrease siiriku seisundit ning äratõuke reaktsiooni. Põiedrenaaž püsis valikmeetodina 1990ndateni ja mõnes keskuses on see kasutusel tänapäevalgi, eriti juhtudel, kus siirdatakse ainult pankreas (ilma neeruta). Enamik maailma transplantatsioonikeskusi on pöördunud tagasi enteraalse anastomoosi poole, kuna põiedrenaaž tekitab erinevaid hilistüsistusi, nagu infektsioonid, hematuuria, atsidoos ja dehüdratatsioon.
Paralleelselt kirurgilise tehnika täiustumisega arenes ka immunosupressioon. 1960-1980ndatel olid ainsad laialdaselt levinud immunosupressandid asatiopriin ja steroidhormoonid. Seetõttu 1980ndate alguses funktsioneeris pankrease siirik 12 kuud pärast siirdamist vaid 20%-l patsientidest. 1980ndate keskel kasutusele võetud tsüklosporiin tõstis siiriku ühe aasta elulemuse* 75%-le ja praeguseks on see üle 80% tänu 1990ndatel kasutusele võetud takroliimusele ja mükofenolaatmofetiilile.
*Siiriku elulemuse all mõistetakse perioodi, mil pankrease siiriku funktsioon on hea ja patsient ei vaja täiendavat insuliinravi.
Eesmärgid
Pankrease siirdamise eesmärk on taastada organismis endogeense insuliini tootmine ja sellega normaliseerida glükoosi ainevahetus – tagada normoglükeemia. Eduka siirdamisega ja kaasaegse immunosupressiooniga õnnestub see suurel osal patsientidest pikkadeks aastateks. Oxfordi Ülikooli 2014. aasta ülevaates oli 5 aastat pärast pankrease ja neeru simultaanset siirdamist pankrease funktsioon väga hea (insuliinravi vajadust ei olnud) 76% patsientidest. Pankrease siirdamise suur eelis võrreldes tavapärase insuliinraviga on hüpoglükeemia riski puudumine. Teine eelis on diabeedi likvideerimisest tulenev elukvaliteedi oluline paranemine ja diabeedi sekundaarsete tüsistuste arengu pidurdumine.
Näidustused
Tuleb kohe märkida, et pankrease siirdamine on näidustatud vaid väikesel osal I tüüpi diabeediga haigetest, oluliste tüsistusteta diabeedi ravis see näidustatud ei ole. Põhjus on siin ühelt poolt operatsioonist tulenev ning teisalt siirdamise järgsest eluaegsest immunosupressioonist tulenev tüsistuste risk. Nende riskide tõttu tuleb siirdamine arvesse vaid raske, tüsistunud I tüüpi diabeedi korral. Tüsistunud diabeedi all võib välja tuua kolm situatsiooni, kus pankrease siirdamine on näidustatud.
Simultaanne pankrease-neeru siirdamine
Pankrease siirdamise sagedaseim näidustus on I tüüpi diabeedist tingitud raske nefropaatia („terminaalne neer“), mille all mõistetakse neerupuudulikkust, mis vajab neeruasendusravi või on selle vajadus lähiajal prognoositav. Seega on tegemist situatsiooniga, kus patsiendil on eluline vajadus neeru siirdamise järele ja simultaanne pankrease siirdamine annab täiendava efekti diabeedi likvideerimise näol. See viib patsiendi elukvaliteedi paranemisele, diabeedi sekundaarsete tüsistuste arengu peatumisele ja isegi osalisele taandarengule. Ka siiratud neerus aitab see diabeetilise nefropaatia teket vältida. Oluline on asjaolu, et pankrease siirdamine ei muuda oluliselt neeru siirdamisele järgneva immunosupressiooni skeemi – seega operatsioonijärgne käsitlus on üsna sarnane ainult neeru siirdamise järgse käsitlusega.
Simultaanne pankrease-neeru siirdamine diabeetilise nefropaatia ravis on jõudnud paljudes riikides ravijuhenditesse (nt Ameerika Ühendriikides, Kanadas, Austraalias, Ühendkuningriigis, Saksamaal). Seejuures enamus riikides on see ära tooduna ühe võimalusena teiste alternatiivide seas (nt ainult neeru siirdamine, muud neeruasendusravi võtted jt), ent mõnes riigis (nt Saksamaal) on simultaanne pankrease-neeru siirdamine ära toodud ravi esmavalikuna, mida tuleb alati kaaluda. Kõikides juhendites rõhutatakse, et otsus „kas siirata ainult neer või simultaanselt pankreas-neer?“ peab olema iga patsiendi korral individuaalselt läbi arutatud, arvestades konkreetse patsiendi puhul nii siirdamise positiivseid efekte kui ka võimalikke riske. Pankrease Siirdamise Rahvusvahelise Registri andmetel on simultaanne pankrease-neeru siirdamine 75%ga kõige sagedasem pankrease siirdamise vorm.
Pankrease siirdamine pärast neeru siirdamist
Teine situatsioon, kus on näidustatud pankrease siirdamine, on samuti seotud diabeetilise nefropaatiaga. Siia kuuluvad patsiendid, kellele on neer juba siiratud, selle funktsioon on hea ja teises etapis siiratakse diabeedi likvideerimiseks pankreas. Selle stsenaariumi järgi toimitakse kolme grupi patsientide korral:
1) Patsientidel, kelle seisund on sedavõrd raske, et pankreast ja neeru ei julgeta samaaegselt operatsiooni suure riski tõttu siirata. Seega esimeses etapis tehakse neeru siirdamine, seejärel patsiendi seisundi paranemisel (tavaliselt alates 6 kuust pärast neeru siirdamist), tehakse teises etapis pankrease siirdamine.
2) Elusdoonori neeru kasutamisel. Elusdoonori (tavaliselt lähisugulase) neer on siiriku funktsiooni ja selle kestvuse aspektist parim võimalus – seega esimeses etapis siiratakse neer elusdoonorilt ja teises etapis (jällegi alates 6 kuust pärast neeru siirdamist) siiratakse diabeedi likvideerimiseks pankreas.
3) Eesti olukorras, kus meil varem ei olnud pankrease siirdamine kasutusel võib veel välja tuua kolmanda grupi – selle moodustavad kõik need I tüüpi diabeedist tingitud nefropaatiaga patsiendid, kellele on siiratud neer, selle funktsioon on hea ja patsiendid on sobiva vanuse ning funktsionaalse seisundiga, et teha täiendav pankrease siirdamine diabeedi likvideerimiseks. See eeldab kindlasti patsiendi enda poolset valmisolekut ja huvi uueks operatsiooniks (pankrease siirdamiseks).
Pankrease Siirdamise Rahvusvahelise Registri andmetel toimub pankrease siirdamine pärast neeru siirdamist 17% juhtudest.
Ainult pankrease siirdamine
Kolmas pankrease siirdamise näidustus on väga labiilse kuluga I tüüpi diabeet, kus vaatamata patsiendi korrektsele tegevusele – dieedi ja raviskeemi jälgimisele, on veresuhkru väärtused väga ebastabiilsed (ingl. brittle diabetes). Esineda võivad rasked hüpoglükeemia episoodid kuni hüpoglükeemilise koomani, samas võivad need vahelduda raske hüperglükeemiaga kuni diabeetilise ketoatsidoosini. Kuna neil juhtudel on vahetu oht elule, siis on pankrease siirdamine vaatamata sellele järgnevale immunosupressiooni vajadusele, üks olulistest ravivõimalustest. Pankrease siirdamise näidustuse kriteeriumiks loetakse üle kahe raske hüpoglükeemia episoodi aastas. Tänapäeval on ka labiilse diabeedi korral enamus juhtudel kaasaegse insuliinravi (nt insuliinpumbaga) ja patsiendi poolse hea koostööga veresuhkru väärtused võimalik hoida vajalikus vahemikus ning pankrease siirdamine on näidustatud erandjuhtudel. Ainult pankrease siirdamised (st. ilma neeruta) moodustavad vaid 8% kõikidest pankrease siirdamistest. Siirdamise üle otsustamisel on vajalik kõikide ravis osalevate osapoolte nõustumine (patsient, tema lähedased, perearst, endokrinoloog, transplantoloog).
Üksikjuhtudel tuleb pankrease siirdamine arvesse simultaanselt ka koos teiste organitega, näiteks koos kopsuga tsüstilise fibroosi korral, koos maksaga kui on vajalik maksa siirdamine I tüüpi diabeedi haigel, või organite multisiirdamise käigus I tüüpi diabeedi haigetel.
Siirdamise operatsioon
Pankrease siirdamise operatsioon on väga palju arenenud ja muutunud võrreldes esimeste siirdamistega 1960ndatel aastatel.
Tänapäeval eemaldatakse doonorilt terve pankreas koos segmendiga kaksteistsõrmiksoolest („pankreatoduodenaalne kompleks“). Selle kompleksi arterid ühendatakse retsipiendi ühisniudearteriga, veen ühendatakse retsipiendi alumise õõnesveeniga. Pankrease siiriku seedenõrede rikas eksokriinne sekreet, mis produtseeritakse siiratava kompleksi kaksteistsõrmikusse, juhitakse retsipiendi peensoolde (vt Joonis 1).
Tänu operatsioonimetoodika arengule on õnnestunud perioperatiivsete tüsistuste osakaalu ja suremust oluliselt vähendada. Kõikide tüsistuste summaarne osakaal on siiski kuni 30-40%, ent perioperatiivne suremus on suudetud viia madalaks (<1%).
Joonis 1. Pankrease siirdamise operatsiooni skeem. Siiriku arterid ühendatakse retsipiendi niudearteriga, veen ühendatakse õõnesveeni või niudeveeniga, duodeenumi segment ühendatakse peensoolega.
Perioperatiivsed tüsistused
Tõsisemad perioperatiivsed tüsistused on järgmised: pankrease siiriku veresoonte, eelkõige veeni tromboos; siiriku pankreatiit; siiriku verejooks; samuti võivad esineda operatsiooni looži abstsessid ja äge siiriku äratõukereaktsioon. Tüsistuste põhjuste analüüs on näidanud, et tüsistusi on vähem, kui nii doonori kui ka retsipiendi valiku kriteeriumid on väga ranged. Nii sobivad doonoriks vaid alla 45 aastased saledad patsiendid, kellel on täiesti terve pankreas. Retsipiendiks sobivad alla 50 aastased patsiendid, kellel peaks kehamassi indeks (KMI) olema samuti alla 27 kg/m2, kes taluvad suuremahulist operatsiooni ja kelle C-peptiid on negatiivne (I tüüpi diabeedi kriteerium). On näidatud, et patsiendi vanuse ja kehamassi suurenemisel suureneb tüsistuste osakaal. Seetõttu on vanemate ja tüsedamate patsientide korral otsused siirdamise kasuks või vastu juhupõhised, sõltudes eelkõige patsiendi funktsionaalsest seisundist ja kaasuvatest haigustest. Suuremates siirdamiskeskustes on viimase kümnekonna aasta vältel hakatud pankreast siirdama ka üle 50 aastastele, ent tüsistuste osakaal on neil juhtudel suurem kui alla 50 aastastel retsipientidel.
Operatsioonijärgne käsitlus
Pankrease siirdamise patsientide medikamentoosne ravi ja operatsioonijärgne jälgimine on protokollipõhine. Siirdamisejärgse ravi kõige olulisem komponent on immunosupressioon. Neid ravimeid peab tarvitama äärmiselt korrektselt, kõrvalekalded raviskeemis võivad viia taaspöördumatu siiriku kahjustuseni. Lisaks immunosupressioonile on vajalikud tromboosi profülaktika (aspiriin) ja pneumocystis´e ning tsütomegaloviiruse profülaktika (sulfatrimetoprim, valgantsüklovir).
Operatsioonijärgsed konsultatsioonid ja uuringud toimuvad samuti vastavalt protokollile. Uuringute hulka kuuluvad regulaarselt pankrease ja neeru funktsiooni kajastavate vereanalüüside ning immunosupressantide verekontsentratsiooni kontrollimine. Lisaks vereanalüüsidele kontrollitakse siirikute verevarustus varases operatsioonijärgses perioodis Doppler-ultraheli uuringuga ja vajadusel ka kompuutertomograafiliselt. Võimaliku äratõuke diagnoosimiseks võetakse kontroll-biopsiad nii pankrease kui ka neeru siirikutest. Seejuures neeru siirikust võetakse see ultraheli kontrolli all ja pankrease siirikust enteroskoopia käigus.
Tulemused
Patsiendi ja siiriku oodatav eluiga on pankrease siirdamise operatsioonimetoodika ja immunosupressiooni arengu käigus pidevalt paranenud. Viimaste kokkuvõtete alusel on pankrease siiriku 5 aasta funktsioonivõime hea (st patsient ei vaja üldse lisainsuliini) ca 75% patsientidest ja 10 aastat pärast siirdamist on see arv ligi 55% (vt Joonis 2).
Joonis 2. Pankrease siiriku hea funktsioonivõimega (insuliinivajaduseta) patsientide osakaal sõltuvalt siirdamise perioodist.
Patsientide elukvaliteedi uuringutes on simultaanse pankrease-neeru siirdamisejärgne elukvaliteet kõikides kvaliteedi kategooriates parem võrrelduna ainult neeru siirdamisega rääkimata patsientidest, kes viibivad dialüüsravil. Patsiendid saavad paremini enesega hakkama, nad on sotsiaalselt aktiivsemad ja suurem osa neist suudab aktiivselt töötada.
Patsientide siirdamisjärgse eluea pikkuse võrdlemisel neeru ja simultaanse pankrease-neeru siirdamise korral, on näidatud eluea pikenemist simultaanse siirdamise korral, seejuures mitmetes uuringutes isegi võrrelduna nende neerusiirdamistega, kus kasutati elusdoonori neeru.
Pankrease siirdamise efektid diabeedi sekundaarsetele tüsistustele
Nefropaatia
Diabeetiline nefropaatia on I tüüpi diabeedi üks raskemaid tüsistusi, mis viib lõpuks raske neerupuudulikkuse („terminaalse neeru“) ja dialüüsravi või neeru siirdamise vajaduseni. Kui neile patsientidele siirata ainult neer, hakkab ka siiratud neerus arenema diabeetiline nefropaatia. See on histoloogiliselt leitav juba 2 aastaga ja võib aastatega viia siiriku puudulikkuseni. Kui lisaks neerule siirata pankreas ja sellega diabeet likvideerida, siis neeru siirikus nefropaatiat ei arene. Seega simultaanse pankrease-neeru siirdamise üks positiivne lisaefekt on nefropaatia tekke vältimine neerusiirikus tänu pikaaegsele normoglükeemiale.
On uuritud ka nefropaatia võimalikku taandarengut simultaanse pankrease-neeru siirdamise patsiendi enda neerudes ja on leitud, et 5-10 aasta jooksul toimub tõepoolest histoloogiliselt tõestatav nefropaatia taandareng peaaegu glomerulaarstruktuuri normaliseerumiseni.
Neuropaatia
Pankrease siirdamise mõju diabeetilisele neuropaatiale on vähe uuritud. On leitud, et ei ole väga head ja täpset „kuldset standardit“, mille abil diabeetilise neuropaatia raskust hinnata ja hilisemaid võimalikke efekte fikseerida. Neuroloogilistel funktsiooniuuringutel on näidatud, et 24 kuud pärast simultaanset pankrease-neeru siirdamist taandarenes patsientidel osaliselt nii motoorne kui ka sensoorne neuropaatia. Efekt püsis 10 aastat pärast siirdamist.
Retinopaatia
Pankrease siirdamise efektid diabeetilise retinopaatia arengule ilmnevad mitte vahetus siirdamisjärgses perioodis, vaid aastate jooksul. On näidatud, et enamus patsientidel esineb oluliselt vähem retinopaatiat ja seega ka laserravi vajadus väheneb. Raske retinopaatia korral ei ole realistlik loota selle taandumist, positiivseks efektiks võib lugeda ka retinopaatia stabiliseerumist.
Kardiovaskulaarsed efektid
Mitmetes uuringutes on näidatud, et simultaanse pankrease ja neeru transplantatsiooni järgselt on suremus kardiovaskulaarsetesse tüsistustesse väiksem kui ainult neeru siirdamise korral. Samuti on leitud, et simultaanse transplantatsiooni korral esineb vähem düslipideemiat, aeglustub ateroskleroosi areng, samuti aeglustub või isegi osaliselt taandareneb veresoonte endoteeli kahjustus, vererõhk on lihtsamini normaliseeritav, paraneb süstoolne ja diastoolne ventrikulaarne funktsioon.
Kardiovaskulaarsete tüsistuste väiksem hulk simultaanse transplantatsiooni järel võrrelduna ainult neeru transplantatsiooniga on osaliselt seletatav ka nende patsientide erinevusega – patsientidele, kes tingituna oma viletsast kardiovaskulaarsest seisundist ei ole sobilikud simultaanseks pankrease-neeru transplantatsiooniks, siiratakse tavaliselt vaid neer.
Pankrease siirdamine Eestis
Eestis tehti esimene simultaanne pankrease-neeru siirdamine Tartu Ülikooli Kliinikumis dr. Marko Murruste juhtimisel märtsis 2015. aastal 46-aastasele mehele, kelle operatsioonijärgne kulg oli soodus – nii pankrease kui ka neeru funktsioon algas kohe operatsiooni ajal ja on seni kestnud väga hästi.
Kokkuvõte
Pankrease siirdamine on saanud enamikes arenenud riikides oluliseks ravivõtteks tüsistunud diabeedi ravis. Selle peamine näidustus on I tüüpi diabeedist tingitud diabeetiline nefropaatia, kus patsiendid vajavad neeru siirdamist – pankrease täiendav siirdamine ja sellega diabeedi likvideerimine parandab oluliselt nende patsientide siirdamise järgset elukvaliteeti, pikendab eluiga ja peatab või aeglustab diabeedi sekundaarsete tüsistuste arengut.
Harvadel juhtudel tuleb arvesse ka ainult pankrease siirdamine (st. ilma neeruta) – ebastabiilse I tüüpi diabeedi korral, kui esinevad eluohtlikud hüpoglükeemiad. Üksikjuhtudel tuleb pankrease siirdamine arvesse simultaanselt ka koos teiste organitega I tüüpi diabeediga haigetel (nt maksaga, kopsuga, peensoolega).
Kaasaegse operatsiooni metoodikaga on suudetud tüsistuste osakaal viia madalaks ja suremus alla 1%. Immunosupressiooni areng on viinud pankrease siiriku prognoositava funktsiooni perioodi pikaks, enam kui 50% juhtudest kestab see üle 10 aasta.
Alates 2015. aastast on pankrease transplantatsioon kättesaadav ka Eesti patsientidele. Prognoositav pankrease siirdamise vajadus Eestis on 5-10 juhtu aastas.